Nous sommes dans les années 50. Au large de Boston, sur un îlot nommé Shutter island, se dresse un groupe de bâtiments à l'allure de forteresse. C'est un hôpitale psychiatrique. Mais les pensionnaires d'Ashecliffe Hospital ne sont pas des patients ordianaires. Tous souffrent de graves troubles mentaux et ont commis des meurtres particulièrement horribles. Lorsque le ferry assurant la liaison avec le continent aborde ce jour-là, deux hommes en descendent : le marshal Teddy Daniels et son coéquipier Chuck Aule. Ils sont venus à la demande des autorités de la prison-hôpital car l'une des patientes, Rachel Solando, manque à l'appel.